LSD პირველად სინთეზირდა შვეიცარიელმა ქიმიკოსმა ალბერტ ჰოფმანმა 1938 წელს ლიზერგინის მჟავისგან მარცვლეულის სოკოს გამოყენებით ახალი ანალეფტიკის შემუშავების მცდელობაში. ჰოფმანმა აღმოაჩინა მისი ყბადაღებული ეფექტი მას შემდეგ, რაც მან უნებლიედ შეიწოვა შედარებით დიდი რაოდენობით მისი კანი. შემდგომში, LSD-მ განსაკუთრებული ინტერესი გამოიწვია ფსიქიატრიის მიმართ 1950-იან და 1960-იანი წლების დასაწყისში, სანდოზმა გაავრცელა იგი მკვლევარებზე, რათა ეპოვათ გაყიდვადი გამოყენება.
1950-იან და 1960-იან წლებში ფსიქიატრები გამოიყენებდნენ LSD-ის დახმარებით ფსიქოთერაპიას, რომელსაც იმედისმომცემი შედეგები მოჰყვა ისეთი პირობების მკურნალობაში, როგორიცაა ალკოჰოლიზმი. LSD და სხვა ფსიქოდელიური საშუალებები იქცა კონტრკულტურული მოძრაობის სინონიმად, რამაც გამოიწვია LSD განხილვა, როგორც საფრთხე ამერიკული ადმინისტრაციისთვის და შემდგომში იგი დასახელდა, როგორც I განრიგის ნივთიერება 1968 წელს.
